血管高通透性的原理及其对重要器官的作用
正常的血管通透性是维持组织液生成与回流平衡的关键因素，下面是小编搜集整理的一篇探究血管高通透性原理的论文范文，供大家阅读查看。
烧伤、休克、脓毒症等严重致病因素及慢性炎症反应、糖尿病、高血压、代谢综合征等慢性致病因素，均可引起血管内皮细胞(VEC)的结构与功能破坏，引起血管通透性增高，成为组织水肿、血液流变性异常、微循环障碍的关键环节，严重影响着疾病的预后与转归〔1〕.本文对血管高通透性发生机制的最新研究进展进行综述。
1、血管通透性
血管内皮屏障是维持血管通透性的重要因素。VEC间不同类型的黏附结构与连接使细胞连续的单层结构，加之VEC本身的结构，构成了一个半渗透性屏障，即血管内皮屏障〔2〕.
血管内皮屏障是维持跨内皮细胞蛋白浓度梯度、维持组织液的生成与回流的重要结构，对于组织细胞的氧供与代谢废物的转运具有重要的作用。在这一复杂结构中，VEC是血液和血管壁交界处血管的内衬〔3〕,同时也为血液和组织间物质交换提供了很大的表面;而内皮细胞间的黏附连接(AJs)也参与循环细胞血管壁通透性调节〔4〕.
目前认为，生理条件下，血管通透性的调节被至少两个广泛的机制介导，称为跨细胞途径和细胞旁途径〔1〕.跨细胞途径，即穿过内皮细胞到达周围组织〔5〕;一般情况下，蛋白质及脂质主要是通过该途径来实现血管内外的物质交换与平衡〔6〕.
细胞旁途径是指一些物质从内皮细胞间隙穿过血管到达周围组织。跨细胞途径功能的实现与内皮细胞的骨架蛋白形成的网状结构的完整性有关，细胞旁路途径功能的实现主要依靠细胞间黏附或连接分子的表达有关〔7〕.参与细胞旁途径的分子主要有：紧密连接(TJs)分子，由封闭蛋白、闭合蛋白与TJs黏附分子(JAM)构成;另一类黏附分子以钙黏蛋白、连环蛋白为主。此外，还存在一类在TJs与细胞骨架系统之间发挥纽带作用的`重要分子：闭锁小带(ZO)-1、-2.跨细胞途径与细胞旁途径对于维持内皮渗透性具有重要作用。多种病理情况下，均可导致VEC损伤、TJs分子异常表达，从而引起血管内皮屏障功能低下，导致血管通透性增高，成为组织水肿、器官功能障碍的重要发病学机制〔8〕.
2、VEC损伤在血管通透性增高中的作用
VEC的结构完整、功能正常是维持微血管通透性正常的重要机制。任何引起VEC结构与功能异常的因素，均可导致血管通透性异常。目前认为〔9〕,血管通透性增加是引起重症休克难治的一个重要病理生理表现，继发于血管内皮屏障的破坏。
实验表明，失血性休克引起细胞凋亡介质增加，从而启动的内皮细胞凋亡与血管通透性增加相关〔10〕;同时也有研究〔4〕证明细胞骨架蛋白与内皮屏障结构密切相关。
细胞凋亡可通过外在的“死亡配体”途径或内在的“线粒体”途径引起〔11〕.内在凋亡途径是由细胞色素c、凋亡诱导因子(AIF)介导，所有这一切都是由促细胞凋亡(如Bak、Bax)基因和抗细胞凋亡基因(Bcl-2,Bcl-xL)平衡调节的，这些蛋白属于Bcl-2家族蛋白〔12~14〕.内在凋亡通路的启动开始于线粒体释放细胞色素c.细胞色素c通过线粒体膜转变孔向细胞质转运，这是位于线粒体内膜和高电导钙敏感通道，允许非选择性扩散。线粒体膜完整性的破坏是由于细胞色素c到细胞的运动质和随后内在凋亡途径的传播。细胞色素c在细胞质中，作为凋亡组件的释放来自于凋亡蛋白酶激活因子(APAF)-1、三磷酸腺苷(ATP)和procaspase-9,通过激活caspase-3和caspase-7,从而导致细胞形态和功能异常〔14〕.
此外，细胞骨架的微丝结构对于维持内皮屏障至关重要，如用细胞松弛素D破坏肌动蛋白骨架，则增加内皮通透性，而用鬼笔环肽稳定肌动蛋白，则可维持内皮屏障功能。F-肌动蛋白，作为内皮细胞骨架的主要成分，解聚和重排以增加张力，从而导致强烈的细胞收缩〔15〕.在失血性休克后，多种炎症介质大量释放，引起F-肌动蛋白结构重新排列，引起内皮细胞收缩，裂隙形成和增加渗透性〔16〕.此外，F-肌动蛋白可能影响TJs和黏附结的功能，从而破坏了内皮细胞的完整性，加大内皮细胞间隙，增加通透性〔17,18〕.
3、内皮细胞间连接蛋白表达异常在血管通透性增高中的作用
内皮细胞间连接作为内皮细胞通透性的重要结构的基础，通过TJs、AJs两个特定的结构，调节血管通透性〔19〕.一般情况下，TJs通过细胞旁途径调节离子和溶质的通道，AJs启动细胞与细胞之间的联系，促进它们的成熟，维持血管内皮屏障〔20〕.此外，TJs、AJs还通过与内皮细胞肌动蛋白相关的多个衔接分子参与血管内皮屏障的维持与调节，如ZO-1、2、3,α、β、γ-连环蛋白〔21〕.在重症休克发展的过程中，失控的炎症反应、酸中毒等多种因素均可导致这些连接蛋白的异常表达，从而引起血管高通透性。
3.1TJsTJs位于相邻细胞间隙的顶侧，由多种蛋白质构成，发挥着维持血管内外液体、物质交换的重要功能，对内环境的稳定起关键作用〔19〕.TJs的作用也可以看作膜的一种围栏来限制顶部和细胞表面基底外侧之间的脂质和蛋白质的自由流动。TJs是由超过40个蛋白质包括跨膜蛋白闭合蛋白家族、封闭蛋白家族、JAMs家族和外围膜相关的ZO家族的组合〔22〕.因此，改变闭合蛋白、封闭蛋白-5、ZO-1在炎性细胞因子的刺激可能有助于血管内皮通透性的改变。
研究表明，封闭蛋白是TJs最近腔面的连接结构，对旁细胞途径是一选择性的通透屏障，维持对较大分子物质的屏障功能〔23〕;不同部位内皮细胞的TJs不同，如血脑屏障的TJs非常丰富且结构致密，在外周则以大动脉较多，容量静脉较少。
JAM-A及其相关家族成员JAM-B、JAM-C、内皮细胞选择性黏附分子是内皮细胞TJs的另一重要组成部分，在失血性休克后炎症反应引起血管通透性增高的这一过程中发挥作用〔24〕;JAM-C增加VEC通透性时，在内皮细胞表面表达，提示它可能在促进和(或)组织之间连接形成中发挥作用〔25〕.
3.2AJsAJs的功能是通过钙黏素直接连接到p120、β-cate-nin和斑珠蛋白实现的。一大组肌动蛋白结合蛋白与AJs相关，如α-连环蛋白、黏着蛋白、α-肌动蛋白、恶性肿瘤丢失蛋白等。另外，一些磷酸酶，如血管内皮细胞酪胺酸磷化酸酶(VE-PTP)、蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2),和一些激酶也直接或间接与AJs相关联。使用VE-钙黏蛋白的抑制性抗体可引起内皮细胞收缩和内皮下基质暴露部分分离，从而加大了肺和心脏的血管通透性〔5〕,表明VE-钙黏蛋白在血管通透性和完整性的控制中发挥重要作用。进一步的研究发现，组胺、肿瘤坏死因子、血小板活化因子和血管内皮生长因子(VEGF)诱导的VE-钙黏蛋白、β-钙黏蛋白、p120的酪氨酸磷酸化，增加了培养系统中的细胞通透性〔5〕.也有研究指出，VE-钙黏蛋白特别容易受到酶的蛋白水解作用;白细胞和肿瘤细胞可以释放大量的弹性蛋白酶、重组金属蛋白酶10及其他有诱导消化作用因素的酶，促进VE-钙黏蛋白裂解，增加细胞外渗和血浆渗漏。可见，血管通透性的调控是通过上调或下调VE-钙黏蛋白表达来实现的〔5〕.此外，高浓度组胺、凝血酶、生长因子等刺激因素也可通过磷酸化肌球蛋白轻链和激活p21激活的蛋白激酶调节细胞收缩效应，增加内皮细胞通透性〔26〕.
4、血管高通透性导致一些重要器官的变化
血管通透性增高引起组织液的生成超过回流，导致组织水肿，这成为实质细胞、组织器官缺血、缺氧的重要机制，也是引起重要器官结构损伤与功能障碍的重要发病基础。
4.1肺肺组织的气血屏障结构包括VEC及其基底膜、细胞间质及肺泡上皮细胞(Ⅰ型和Ⅱ型)及其基底膜，将毛细血管和气体隔开的气血屏障的厚度仅为0.5μm,它能够允许气体在肺泡中进行有效的交换以提供足够的通气。当肺毛细血管内皮细胞损伤时，肺泡的屏障功能遭到破坏，引起肺的通透性增高，致使大量水肿液或炎症细胞渗入肺泡腔，出现透明膜，成为加重肺呼吸功能障碍的重要因素，也成为后继炎症反应的呼吸爆发的重要因素〔27〕.
4.2肾脏大量研究表明，多种炎性介质介导的炎症反应参与了慢性肾病的发生与发展〔28~30〕.肾小球内皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，也是炎症反应的靶细胞，细胞骨架的功能变化是慢性肾病患者早期炎症引起血管通透性增加的主要机制〔31〕.目前也有研究发现〔30〕,VEGF表达和分泌增多，可导致血管内皮调控通透性功能的破坏，造成血管通透性增加，从而引发肾综合征出血热，与此同时，内皮细胞间的多种连接蛋白在调节血管通透性方面同样起着重要的作用。
4.3皮肤Klein等〔32〕发现，重度烧伤患者后，炎症细胞活化，黏附、聚集于VEC或扣押于组织，释放大量的炎症介质和血管活性物质，出现全身性炎症反应，从而导致毛细血管通透性增高，血管内液外渗至组织间隙。
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