唐氏综合征产前筛查的进展

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唐氏综合征产前筛查的进展

【摘要】唐氏综合征是人类常见的染色体疾病，由于其发生率高，是导致出生缺陷最常见的原因，且没有办法治愈，因此，如何及早进行产前筛查和产前诊断以期及早终止妊娠，避免唐氏儿的出生就显得极为重要。本文对近年来唐氏综合征的筛查指标和方案进行综述。
【关键词】唐氏综合征；筛查；指标
        唐氏综合征（Down’s syndrome,DS）又称为21-三体综合征或先天愚型，是一种人类最常见的染色体疾病，在中国占活产儿的1/ 1 000-1/800［1-2］。其主要病理机制是体细胞的21号染色体多出一条，从而出现一系列典型的临床特征：先天性智力发育障碍，头小，眼距宽，鼻梁低, 通贯掌等且还常常伴有精神障碍和多种畸形。由于该病尚缺乏有效的治疗手段, 那么进行产前筛查，及早发现高危妊娠并进行产前诊断就成为目前唯一有效可行的措施。本文对近年来唐氏综合征的筛查指标和方案进行如下综述。
        1筛查指标
        1.1血清学指标
        1.1.1甲胎蛋白（AFP）AFP 是胎儿血清中最常见的一种特异性的球蛋白，其相对分子质量约为68000，主要由卵黄囊和胎儿肝脏产生。孕妇血清中的AFP 主要来自羊水和胎血，在孕早、中期逐渐增加直至孕34 周达到高峰。早在1984年，Merkatz 等［3］首次发现DS胎儿孕母血清中期AFP 值较正常妊娠降低，并建议将AFP作为DS的产前筛查指标。人们认为DS胎儿的母血AFP低值与胎儿肝脏不成熟或肾脏排泄功能异常有关［4-5］。Cuckle等［6］通过检测母血AFP并结合孕母年龄筛查DS 胎儿, 在假阳性率为5% 时检出率为33% ~36. 9%。AFP是最早用于DS筛查的血清指标，但其筛查效果并不理想。
        1.1.2人绒毛膜促性腺激素（HCG） HCG是由胎盘合体滋养层细胞合成的一种糖蛋白激素，其相对分子质量约为45000，由α和β两个亚单位组成。1987年, Bogart等［7］发现DS 胎儿的孕妇, 其妊娠中期血清HCG 水平异常升高。β亚单位是hCG 特有的, 具有特异的免疫学特性, 更能反映胎盘功能及胎儿状况，因此目前临床上β-hCG更常用。研究发现hCG对DS 患儿的检出率是52%, 游离β-hCG检出率则为66% 。
        1.1.3 血清游离雌三醇(uE3) uE3 主要由胎盘、胎儿肝脏和肾上腺皮质合成的甾体激素，且孕母血清浓度随着妊娠进展而增加。孕有DS胎儿的母体血清uE3水平比正常妊娠降低。目前uE3 主要用于妊娠中期DS 筛查, 当假阳性率为5%时，其检出率为41%［8］。
        1.1.4 妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A) PAPP-A是由胎盘合体滋养层细胞、蜕膜细胞及正常月经周期子宫内膜间质细胞合成的一种大分子糖蛋白。孕母血清中PAPP-A 浓度随着孕周的增加而不断升高，直至分娩。孕有DS的母体早期血清PAPP-A 水平明显低于正常，PAPP-A是孕早期筛查DS胎儿的敏感指标。单项PAPP-A 筛查DS的检出率为41. 0%~ 52. 5%［9］。
        1.1.5 抑制素-A( Inhibin-A) 抑制素可分为抑制素-A 和抑制素-B两种。用于DS胎儿筛查的主要是抑制素-A，由胎盘合体滋养层细胞产生。孕母体内Inhibin-A的血清水平在妊娠10~ 12 周时上升达高峰, 妊娠15~20 周下降成平台期, 晚期妊娠再次升高。Wenstrom等［10］研究发现DS胎儿的孕母血清中期抑制素-A 水平高于正常妊娠。多数学者认为，抑制素-A主要用于孕中期筛查。单独检测孕中期母血Inhibin-A水平对DS 筛查的检出率为62%［11］。
        1.1.6其他的血清指标:解整合素-金属蛋白酶12（ADAM12）ADAM12主要是由胎盘产生的一种糖蛋白，仅在妊娠期母血中检测到。孕母血中ADAM12自8-10周开始出现，并随着孕周的进展而增加。Laigarrd等［12］研究发现，DS孕母早期血清ADAM12水平较正常妊娠明显降低。ADAM12在孕早期筛查中有一定的意义。有研究表明，孕早期ADAM12 和PAPP-A 双联筛查DS的检出率可达91%［13］。妊娠特异蛋白-1（SP-1）SP-1是由胎盘合体滋养层细胞产生的一种糖蛋白，约受精后10天出现于孕母血清中并随着妊娠进展而增加。研究显示，DS胎儿孕母血清SP-1增高，妊娠早期检测孕母血清SP-1，可筛查出43% 的染色体异常胎儿［14］。
        1.2超声指标
        1.2.1胎儿颈部半透明组织厚度( NT ) NT即为胎儿颈背部皮肤和相应棘突之间的软组织厚度。染色体异常的胎儿由于水肿、皮下体液积聚等，在孕早期及中期表现为颈部软组织增厚。Nicolaides 等［15］对妊娠早期孕妇进行了NT 筛查,在假阳性率为5%时，DS检出率达75%。NT 是目前孕早期筛查DS最为常见和有效的超声指标。目前公认的正常胎儿在11~14 周时B 超下的NT均值为3mm, 范围在2~ 4mm［16］。
        1.2.2胎儿鼻骨(NB) 超声检测胎儿NB 缺失对筛查DS胎儿也有重要意义。正常胎儿鼻骨的长度随着孕周的进展而增加，且鼻骨长度和孕周成线性关系［17］。DS胎儿常常伴有鼻骨缺失或发育不良。Cicero等［18］通过比较DS胎儿和正常胎儿之间鼻骨缺失的发生率，发现DS胎儿鼻骨缺失发生率为73%，染色体正常胎儿为1.2%。Viora 等［19］的研究表明, 妊娠15~ 20周DS胎儿鼻骨缺失发生率为55.5%。
        2筛查方案
        2.1孕早期（10~14 周）筛查方案
        2.1.1PAPP-A +β-hCG方案 1999年由Cuckle提出的 PAPP-A +β-hCG 组合为早孕期DS 筛查首选方案，其筛查检出率和中孕期筛查方案相近。早在1996年, Wald等［20］对产前筛查七项血清指标: A FP、hCG、α-hCG、β-hCG、uE3、PAPP-A、inhibin-A 进行综合研究, 发现用PAPP-A与β-hCG组合在孕早期时DS 的阳性检出率最高可达63%，并指出PAPP-A +β-hCG方案是最好的早孕期筛查方案。
        2.1.2早孕期联合筛查方案: 即在上述血清筛查方案的基础上增加NT超声指标。Malone 等［21］对38167例孕妇进行早孕期联合筛查研究显示, 当假阳性率为5% 时, 早期联合筛查检出率最高达为87%。Spencer 等［22］对12339例孕妇运用早孕期联合筛查方案研究显示，当假阳性率为5%时，其DS检出率达92%。因而早孕期联合筛查方案的检出率最理想。且有研究通过比较早孕期和中孕期筛查方案的检出率和费用等，发现早孕期筛查方案的效价比高于中孕期。但是有报道指出：部分DS 胎儿在中孕期筛查前会发生自然流产,过早筛查出这部分DS 胎儿将导致人工终止妊娠率增加。
        2.2孕中期(15~22周)筛查方案
        2.2.1AFP +β-hCG + uE3即三联标记组合方案, 是最先被使用的中孕期筛查组合。1988年，Wald等［23］首先联合检测孕母血清三项指标进行筛查,假阳性率为5%，其检出率为67%。这种检测方法简便易行、费用低廉, 曾被认为是最有效的筛查措施。
        2.2.2 AFP +β-hCG 即二联标记组合方案有学者运用二联方案对亚洲人群进行产前筛查DS, 假阳性率为5. 3%~ 8%时，检出率56. 5%~ 67%。研究报道, 在孕中期对孕妇行二联筛查, 假阳性率为5%时，检出率为63%［24］。
二联筛查与三联筛查相比,其检出率低且假阳性率高, 但由于其筛查的实验室费用相对较低, 且筛查指标少产生误差小，因而目前临床应用范围比较广。
        2.2.3 AFP +β-hCG + uE3+ Inhibin-A即四联标记组合方案。Malone 等［25］研究发现, 对孕15~18 周的妊娠妇女行中孕期四联筛查，假阳性率为5%时, 检出率为81%。该筛查方案与二联和三联筛查相比, 提高了检出率，但是该方案筛查的指标多、增加了筛查成本且统计分析复杂，在我国基层地区很难大范围推广。
        2.3筛查方案的进一步发展:   近年来不少学者提出了早孕、中孕期联合筛查方案和序贯筛查方案，早孕、中孕期联合筛查即对孕妇分别进行早孕期筛查和中孕期四联筛查，综合早期和中期的结果，最后得出唐氏综合征的风险值。应用这种方案，其最高检出率可达85%。序贯筛查即对孕妇分别进行的早孕期筛查和中孕期筛查并得出两份结果，对早孕期阳性和中孕期阳性者都进一步诊断检查，这样检出率最高大98%。这两种方案虽然检出率提高，但是费用却大大增加。       总之，早孕期筛查方案可以尽早进行DS筛查和诊断。尤其再结合NT超声指标，使得早期筛查检出率有很大提高。但是早孕诊断需要绒毛取材进行染色体核型分析，技术复杂且手术风险高。中孕期采用的二联、三联、四联方案检出率较早孕期低，容易漏诊。最近提出的基于早孕期和中孕期的早孕、中孕期联合筛查和序贯筛查，临床应用比较少。我国目前应用比较多的还是孕中期二联或三联筛查方案。相信随着医疗技术水平的不断发展，将会找到更加敏感、方便、简单、更适合大范围进行的筛查方案，从而大大提高唐氏综合征的检出率，最大限度的减少和制止缺陷儿的出生。
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