质子泵抑制剂应用趋势与监护

质子泵抑制剂应用趋势与监护

　　质子泵抑制剂是一类抑制胃酸分泌药，不了解那是什么样的一种物质就跟小编一起来看看吧，下面是小编搜集整理的一篇关于质子泵抑制剂方面的研究，欢迎阅读参考。

　　前言

　　质子泵抑制剂的特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节---胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶,自血浆进入胃壁细胞,聚集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键，抑制中枢和外周所介导的酸分泌。自第一代药品奥美拉唑于1988年在瑞士上市以来，经过近30年的临床实践,已成为酸相关疾病(胃十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征)的首选药。数以亿计的临床病例证明，PPI是一类相对比较安全的药物[1].

　　然而，伴随PPI应用人群的不断扩大，新发、严重的不良反应逐步显现，其潜在风险和不合理应用现象日益突出，尤其是过度使用问题，表现在用药范围(超适应证，手术、药物、应激性溃疡和出血预防性应用)、药物选择、给药途径与时间、剂量、疗程、不良反应和用药监护等方面。

　　1PPI临床应用趋势与主要问题

　　依据《合理用药监测系统》(全国909家三甲医院)数据显示:2010年全国药品销售总金额1142.6亿元(化学药品种数为2174种);2011年总金额为1458.4亿元(化学药品种数为2203种);2013年全国消化系统用药金额为267.5亿元,品种数为395种，其中PPI有6种，销售金额67.8亿元，占消化系统用药总金额的25.3%.其中，泮托拉唑、奥美拉唑分别排序于全部药品应用排序中的第6位、第13位。

　　1.1PPI临床应用趋势

　　从PPI在2010-2014年国内4年中的应用频率和应用金额看，口服制剂相对于注射剂而言，增长迅猛。其中奥美拉唑2013年的应用频率相对于2010年增长23%,泮托拉唑增长79%,而埃索美拉唑和兰索拉唑增长迅速,分别为975%和4939%.在用药金额上,增速亦是如此,奥美拉唑2013年的应用金额与2010年持平,泮托拉唑增长62%,而埃索美拉唑和兰索拉唑分别增长927%和4309%.上述趋势说明：①PPI的临床应用增长迅猛。②埃索美拉唑和兰索拉唑的应用(应用频度和金额)增长数倍或数十倍，增幅极快，是在任何药品中所罕见的。③注射途径的增速远远高于口服途径，绝大部分是应用在预防性用药(应激性出血和溃疡、药物性黏膜损伤)，而非治疗酸相关性疾病，说明临床PPI超适应证应用极为严重。④雷贝拉唑因无注射剂型，增速不甚突出。

　　1.2PPI临床应用的主要问题

　　研究显示：全球每年因应用PPI耗费极大，约为70亿英镑[2],其中70%为非临床应用指征.在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%,33%和67%并不符合用药标准[3-4],国内亦是如此[5-7].门诊处方中,符合PPI适应证者不足40%.因此，合理使用PPI成为关键的问题。

　　早在2008年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师不要过度处方PPI,文中指出，25%~70%的PPI处方适应证掌握不当,其中>90%是用于消化不良患者，仅此一项全球每年增加不必要的支出高达20亿英镑[8].2011年2月,权威报导评价服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用PPI预防消化道出血的药效和经济学结果，对于消化道出血风险处于平均水平的男性服用阿司匹林同时联合PPI并无更好的效价比，可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9].

　　1.2.1超适应证应用超适应证应用主要表现在预防上，预防性应用PPI主要是为预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生，包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等药所致的相关性胃肠黏膜损害、应激性溃疡、手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等预防。但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。

　　对预防手术刺激的应激性出血，术后进食可满足营养者，食物可以中和胃酸，应鼓励患者尽早进食，以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染者可以引起脑水肿和颅脑内压升高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统作用，破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡，引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血，应在高危期给予PPI短期预防。

　　1.2.2超剂量和超疗程应用Meta分析显示:大剂量PPI治疗消化性溃疡的疗效并非优于小剂量PPI,7项文献纳入1157例患者分析结果显示:与非大剂量PPI组相比，大剂量PPI组(80mg静脉注射，序贯8mg/h静脉滴注72h)，患者在出血率(OR=1.30)，手术干预率(OR=1.49)，死亡率(OR=0.89)3项指标上,无统计学差异;亚组分析显示：初次内窥镜检查时，新近出血症状的严重程度、PPI的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10].

　　美国FDA曾多次发出警告：要求医师尽量采取小剂量、短疗程，小剂量仍可获与高剂量同等疗效，不仅不良反应(感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉)显着减少，同时具重要的药物经济学意义。大量资料证明，PPI在服用6个月内是较安全的。对非处方药的使用，美国FDA要求1个疗程不超过14d,1年内不超过3个疗程[11].

　　1.2.3溶剂选择不适宜PPI具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构，稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[12],奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑注射剂仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶解后4h用毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为pH9.5~11.0,如以氯化钠注射液(pH4.5~7.5)为溶剂,溶液可在20min内色泽变为浅红色，应适当调整专用溶剂，并在4h内滴毕[13].且不宜与氯化钾注射液混合，不宜与多药液体混合，以避免效价降低。

　　1.2.4服用时辰不正确质子泵分为“活性泵”和“静息泵”,分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。PPI仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物---活性泵的数量，食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋，促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵数量增加10倍[14],也使PPI有足够的作用底物.

　　单纯增加PPI剂量并非增加效果和持续时间[15],若大剂量时宜分2次(早、晚餐)给药,机制在于：①分次给药可以增加PPI捕获活性泵的几率。②单剂量PPI已能达到所期望的胃内pH,增加剂量则只对胃内升高效果显着，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数。③人1日3餐，有至少3次活化泵的机遇，可使PPI有更多的作用底物。④重复给药可提高PPI的生物利用度。