抗生素药品晶型工艺的研究
【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放线菌、细菌)的次级代谢产物，从发酵液中提取精制而得。由于提取工艺和选用的溶媒，结晶条件如果不同，同种抗生素可能会不同晶型。不向的晶型直接影响药品的生物利用度、稳定性和毒性。因此，对抗生素药品晶型工艺的研究是非常重要的。
【关键词】抗生素药品 ;晶型工艺
引言：
对药物晶型的研究需要选择科学合理的方法，应用准确的技术，才能够得到准确的研究分析数据。药物的晶型是影响药物临床疗效、稳定性与质量可控性的重要因素。在药物晶型研究中需要选择合理的方法，应用合适的技术，才能够得到准确的研究结果。本文通过对抗生素药品晶型工艺的研究，以提升我国药物晶型分析检测和质量标准控制的水平。同时为我国晶型药物的科学准确分析和合理有效监控提供检测技术依据。
一、晶型与溶解度和生物利用度的关系
同一种抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都会相差较大，有的甚至于涉及到其有效或无效的问题。相关研究证明显示，无味氯霉素有A型与B型两种，A型晶体较大，口服后不易被吸收，血药浓度低，疗效很小，被称为无效的晶型或无活性晶型，B型体小，口服易被吸收，疗效高，被称为活性晶型。利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。
红霉素微溶于水，有无水物、一水物和二水物，并有不同的熔点，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我国已开始对红霉素进行晶型研究，盐酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差悬殊，这些都与生物利用度有关。土霉素和四环素有不同的晶型，各种晶型在水中的溶解度有的相差数倍，它们的血药浓度低也可能与其晶型有关，尚有待进一步研究。
二、晶型与毒性和不良反应
抗生素的晶型，不但与生物利用度有关，而且与毒性或某些副作用有关。早在1954年，从匈牙利进口的油质普鲁卡因青霉素，在临床上普遍反应注射后剧烈疼痛，有的则发生局部无菌性化脓，经化学分析，一般毒性试验，均符合规定。其后，经研究证明，是普鲁卡因青霉素晶型过大或晶体聚集成团所致。国外有报导，多烯类抗生求如制霉菌素，两性霉等的晶型与毒性有密切关系，曲古霉素等毒性有时不合格，是否与晶型有关，尚待研究。
三、晶型与稳定性
晶型与稳定性有密切关系。不同的生产工艺的产品的晶型各不相同，不同的晶型其稳定性相差悬殊，因此，在一定意义上讲，晶型的要求，不仅对提高药品质量提供关键性依据，而且对于改进合理工艺创造条件。
利福平是最典型的例子。于1965年问世以来，由于疗效高、副作用小，是国际医学临床上的评价较好的抗生素类物。我国于1972年试制成功，1974年正式投产，国产利福平与国外同类产品比较，最主要的是稳定性差，经多方面分析，其原因是晶型问题。当时国产利福平是无结晶或结晶不完全，而国外产品是晶型的，结晶完全。经过工艺改革，获得良好的晶型，使产品达到了现有的稳定性。
表中：A：丁醇-水转晶。B：石油醚重结晶，C：丙酮重结晶，D：乙醇结晶乳糖酸红霉素，有B型和A型结晶，而B型是稳定的'，A型不稳定。
单硫酸卡那霉素由于工艺不同，有大晶型和小晶型。近来有报导，卡那霉素大晶型双小晶型稳定性好，试验证明大晶型产品可在130℃三小时效价与颜色均无任何变化，而小晶型则不然。利福定I型结晶产品具有特别质量稳定性，同时生物利用度好，是较为理想的晶型。
四、晶型转变
无味氯霉素有A晶型和B晶型。根据日本特许公报昭和46-17153介绍，将A晶型原料，加表面活性剂(如吐温80℃)，加热(100℃)，强加搅拌，乳化后喷雾干操，即可将A晶型转化为B晶型。这是由于，在乳化剂的作用下，经过加热，使原有的A晶体处于熔融状态，被乳化剂分成细滴，而悬浮在水中，再经冷却后，形成新的细小的B晶型。
中国药典(1990)收载的无味氯霉素原料为A晶型或B晶型，而收载的无味氯霉素片是由B晶型原料制备的，并规定用红外光吸收光谱检查，应与无味氯霉素B晶型对照品的图谱一致。如果用A晶型原料，必须先转B晶型，才能制备片剂。该药典收载的无味氯霉素混悬液，在其制备过程中使A晶型又转变成B晶型，并要求制剂中A晶型的含量限度。
五、晶型的检查方法
检查晶型的方法较多，而常用以下几种检查法：
1、红外光吸收光谱法
同一抗生素的不同晶型的红外光吸收光谱各不相同，可用标准品绘制各种晶型的红外光吸收图谱，用来鉴别晶体在各种晶型混合体中，也可以利用各自的最大吸波长检查或测定某一晶型的比率，例如，无味红霉素A晶型的最大吸收波长为843cm-1;B晶型在855 cm-1波长处有最大吸收，有报导，两者吸收度之比有良好的线性关系，根据这一方法，可测定混合晶型中A晶型的比例限度。
2、偏振光检查法
凡晶型级粒，在偏振光显微镜下观察，转动检偏镜，旋转360°，出现四明四暗，有明显地双折射和消光位现象，可判别出晶体大小，形状等。
USPZZ(1990)附录规定，用偏振光显微镜检查正文收载的89种抗生素原料中的60种药品晶型检查; 中国药典用该法检查盐酸林可霉素和利福平的结晶度; BP(1988)收载的48种抗生素原料，有结晶度要求的29种，但未见规定具体检定方法。
3、x衍射分析
通过X衍射谱可直接看出，有明显吸收峰的是晶型，没有吸收峰的是非晶型或结晶晶体不完全。粉末 X 射线衍射法( PXRD) 定量分析方法，获得供试品的晶型含量数据 PXRD 是表征供试验品对 X 射线的衍射效应，即衍射峰值位置与衍射强度关系的图谱。晶型供试品的衍射峰的数量与对称性和周期性相关，各个衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示，其绝对强度值等于每秒的计数点 CPS 单位，相对强度值等于( 其他峰绝对值/最强峰绝对值) ×100%; 衍射峰值强度比例表示各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化。
结语：
对抗生药物多晶型工艺的研究，有助于保证药物制剂在生产和贮存过程中理化性质的稳定性，提高药物生物利用度，减少毒性，增进疗效。通过了解和分析各固体制剂加工过程中各种因素对多晶型药物的影响，可以控制药物晶体生长及晶型，最大限度地减少低效、无效晶型的产生，确保药品使用的安全性和有效性。药物晶型与疗效的关系目前了解得还不太多，特别是晶型为什么能影响疗效，尚待进一步研究。
参考文献：
[1]吕扬，郑启泰. 中草药现代研究( 仪器分析卷) [M]. 北京：北京医科大学/协和医科大学联合出版社，1998： 366 -388.
[2]吕扬. 固体化学药物的优势药物晶型[J]. 中国药学杂志，2010，45( 1) ： 5 -10.
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