二甲双胍对2型糖尿病患者血清C反应蛋白水平的影响
摘要：目的：研究二甲双胍对2型糖尿病（T2DM）患者血清C反应蛋白（CRP）水平的影响。方法：30例经磺脲类和α糖苷酶抑制剂治疗2个月以上的T2DM患者随机分为两组：①二甲双胍组：加用二甲双胍控制血糖；②对照组：加用安慰剂。两组患者在治疗前和治疗12周后均检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、CRP，并计算胰岛素抵抗指数（IR）。结果：二甲双胍组血清CRP、FBG、FINS及HOMA-IR水平均明显下降, 治疗前后比较差异有显著性(P<0.01) , 治疗后二甲双胍组与对照组比较也有显著性差异(P< 0.05)。结论：二甲双胍能够降低T2DM患者的血清CRP 水平，并能够降低T2DM患者胰岛素抵抗性。 关键词： 2型糖尿病； 二甲双胍； C反应蛋白 Effect of Metformin on the level of C-reactive Protein in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Abstract： Objective: To study the effect of metformin on the serum level of C-reactive protein (CRP) in the patients with type 2 diabetes mellitus. Method: Thirty patients with type 2 diabetes mellitus who were treated with sulphanylureas and acarbose at least 3 months were randomly divided into 2 groups: ① metformin therapy group: patients received metformin additionally to control blood glucose; ② control group: patients received placebo additionally. In both groups,1 fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (FINS) and CRP were measured before and 14 days after therapy, and insulin resistance indexes (IR) were calculated. Result: Serum CRP, FBG, FINS and HOMA-IR of metformin therapy group before and after therapy were significantly different (P<0.01), and those of metformin therapy group decreased more dramatically than that of control group after therapy (P<0.05). Conclusion: Metformin can suppress the serum CRP level of type 2 diabetes patients, and it also improves their insulin resistance. Key words: Type 2 diabetes mellitus; Mertformin; C-reactive protein 近年来，有多项研究表明, T2DM的发病机理还可能与炎症反应有关，在T2DM患者中CRP水平显著增高［1,2］，提示CRP与T2DM的发生与发展相关联。二甲双胍作为治疗T2DM的口服降糖药物，除具有抑制肝糖输出、加强周围组织对葡萄糖的利用和改善胰岛素敏感性外，还能够降低T2DM患者发生心血管疾病危险性，这一作用独立于降糖作用［3］。但二甲双胍是否对T2DM患者的CRP水平造成影响报道不多，本文观察二甲双胍对T2DM患者CRP、IR 等指标,探讨二甲双胍在降低血糖的同时对CRP的影响。 1 对象与方法 1.1 研究对象：T2DM患者30例，平均年龄(54.97±5.95) 岁。所有患者符合1998年世界卫生组织(WHO)的糖尿病标准诊断，试验前均在合理的饮食控制、适当运动情况下，接受磺脲类和α糖苷酶抑制剂治疗3个月以上。排除正在使用胰岛素治疗、糖尿病合并严重慢性并发症、外伤、手术、烧伤等应激情况者、急性心肌梗塞、风湿、结核、感染、肿瘤等急慢性炎症者。将30例患者随机分为两组：二甲双胍组（17例），平均年龄(55.61±5.81) 岁，其中男性10例，女性7例；对照组（13例），平均年龄(54.00±6.28) 岁，其中男性8例，女性5例。 1.2 研究方法 1.2.1 采用随机、对照方法，所有患者均在合理的.饮食控制、适当运动情况下，在服用磺脲类和α糖苷酶抑制剂治疗2个月以上的基础上,于三餐后即刻服用试验药物12周(二甲双胍组服用二甲双胍0.25g，tid；对照组服安慰剂) 。 1.2.2 实验测定指标：CRP、FBG均采用BECKMAN 全自动生化分析仪测定， FINS 使用放射免疫法测定。 1.2.3 胰岛素抵抗指数按HOMA 模型计算， HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5［4］，该指标用ln转换为接近正态分布后进行比较。 1.3 统计学方法：数据用(±ｓ)表示,分析采用ｔ检验分析；所有数据均用统计软件SPSS10.0分析。 2 结果 2.1 二甲双胍对T2DM患者血清CRP 的影响：T2DM患者二甲双胍组经二甲双胍治疗12周后, 血清CRP 水平明显下降, 治疗前后CRP比较差异有显著性(P<0.01) , 治疗后二甲双胍组与对照组比较也有显著性差异(P< 0.05) ，见表1。 2.2 二甲双胍对T2DM患者FBG及FINS水平的影响：二甲双胍治疗12周后, T2DM患者FBG及FINS 水平明显下降, 治疗前后FBG及FINS比较差异有显著性(P<0.01) , 治疗后二甲双胍组与对照组比较也有显著性差异(P< 0.05) ，见表1。 2.3 二甲双胍对T2DM患者胰岛素抵抗的影响：二甲双胍治疗12周后, 反映胰岛素抵抗的指数HOMA-IR明显下降, 治疗前后HOMA-IR比较差异有显著性(P<0.01) , 治疗后二甲双胍组与对照组比较也有显著性差异(P< 0.05) ，见表1。表1 两组患者治疗前后FBG、FINS、HOMA-IR、CRP的变化(略) P<0.05 与对照组比较；＃P<0.01与治疗前比较 3 讨论
CRP是人体急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一，它所反应的是各种疾病导致组织损伤、感染、炎症时体内炎性反应的程度。近年来的研究表明, T2DM患者血浆CRP 的基础水平较未患T2DM者明显升高［5］，T2DM患者可能存在一种低度的慢性炎症状态，其可能机制为:①胰岛素抵抗：胰岛素可阻断肝脏合成CRP，胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低则造成胰岛素的生理作用下降,导致CRP 合成增高。此外,胰岛素抵抗时TNF-α的表达和合成增高,作用于肝脏导致CRP 增加,并可通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗,进一步促进前炎性细胞因子的产生。②高血糖症可促进胰岛细胞分泌炎性介质白细胞介素6（IL-6） ,大量的IL-6 可作用于肝脏,使CRP 生成增加［6］。
本实验观察到T2DM患者经二甲双胍治疗12周后, T2DM患者血清CRP 水平明显下降,并且与血糖及胰岛素敏感性的改善呈一致的变化。这提示经过二甲双胍治疗后其体内的炎症反应可能有所缓解,可能的机制为:二甲双胍主要通过减少肝糖原的异生及肝脏葡萄糖的输出,促进肌细胞葡萄糖的无氧酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取,从而增强了组织对胰岛素的敏感性,延缓葡萄糖在肠道的吸收,从减轻胰岛素抵抗和降低血糖两方面间接减少CRP 生成。有研究表明，CRP可能是参与动脉粥样硬化形成的重要炎性因子［7,8］，因此，T2DM患者应用二甲双胍，可能通过降低其血清CRP水平降低发生血管并发症的危险性。 参考文献： ［1］ Dilys JF, John N, Muridl JC, et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk of the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study［Ｊ］. Diabetes, 2002, 51: 1596-1600. ［2］ Barbara T, Hannelore L, Andrea S, et al. C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men［Ｊ］. Arch Intern Med, 2003,163:93-99. ［3］ DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group［Ｊ］. N Engl Med,1995，333:541-549. ［4］ Matthews DP, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor GA, Treacher DF, Turner RL: Homeostasis model assessment: insulin resistance and ?-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man［Ｊ］. Diabetologia，1985，28 :412-419. ［5］ Pradhan AD ,Manson J E ,Rifai N ,et al. C-reactive protein ,interleukin-6 ,and risk of developing type 2 diabetes mellitus［Ｊ］. JAMA,2001,286(3) :327-334. ［6］ 张平安,吴健民,李艳. C-反应蛋白与2型糖尿病［Ｊ］. 国外医学临床生物化学与检验学分册，2004,25(3):231-233. ［7］ Emsley HC, Tyrrell PJ. Inflammation and infection in clinical stroke［J］． Cereb Blood Flow Metab, 2002,22(12):1399-1419. ［8］ Winbeck K, Poppert H, Etgen T, et al. Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after ischemic stroke［Ｊ］. Stroke, 2002, 33(10):2459-2464.
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