先天性白内障致病基因研究进展
摘要： 先天性白内障是儿童常见的致盲性眼病， 具有遗传异质性， 每10 000个新生儿中就有1～6例先天性白内障， 其中1/3患者与遗传有关， 先天性白内障有三种不同的遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体连锁遗传。而其中常染色体显性遗传是先天性白内障最常见的遗传方式。现如今报道， 与先天性白内障相关的基因分为4类：晶状体蛋白、膜蛋白、细胞骨架蛋白、生长发育调节因子。本文就对先天性白内障的致病基因以及分子发病机制进行综述。
关键词： 先天性白内障; 晶状体蛋白; 基因突变
先天性白内障是儿童常见的致盲疾病， 发病机制复杂， 有家族遗传性和异质性[1]。患儿的临床表型与致病基因关系复杂， 发病机制有待深入研究。先天性白内障有三种遗传方式， 即常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体遗传。其中以常染色体显性遗传最为常见。先天性白内障发病可以是散发性， 也可以是单眼或者双眼发病， 并伴随综合征的发生。随着分子技术的发展， 已发现三十多种致病基因和百个基因突变位点与先天性白内障相关。
一、晶状体蛋白基因
晶状体的透明度依赖于晶状体蛋白的结构和功能， 晶状体蛋白可以分为α晶状体蛋白、β晶状体蛋白、γ晶状体蛋白3个家族。分别由不同晶状体蛋白基因编码， 是白内障重要的候选致病基因[2]。如今， 发现与白内障相关的突变位点大部分都与晶状体蛋白基因有关。
1. 1 α晶状体蛋白 α晶状体蛋白有2个家族成员：α-A晶状体蛋白和α-B晶状体蛋白， 分别由CRYAA基因和CRYAB基因编码， 属于小热休克蛋白家族， 具有分子伴侣的作用 [3] ， 协助蛋白质正确的折叠， 维持正常的结构与功能。另外， 还具有激酶活性， 与细胞骨架蛋白相互作用。α-B晶状体蛋白质存在心脏、肌肉、肾脏中， 与α-A蛋白质以1∶3比率在中央上皮细胞表达。CRYAA基因突变常发生在保守区外， 如今发现与先天性白内障相关的突变位点有8个[4]。α-晶体蛋白基因突变导致的先天性白内障在不同地域不同个体中表现不同的临床表型， 具有多态性。带状、板层状、核性、后极性白内障等表型都有报道。
1. 2 β-晶状体蛋白 β-晶状体蛋白是水溶性蛋白， 占晶状体蛋白总量35%。与γ晶状体蛋白同属于“β/γ晶状体蛋白家族”， 具有两个结构域， 结构域由两个保守GreeK-Key基序组成。β-晶状体蛋白由3种CRYBB和4种CRYBA蛋白表达， 分别位于不同染色体。CRYBB2是晶状体内表达最多的基因。目前发现β晶状体蛋白有5种引起先天性白内障的突变， 在不同程度上， 发生白内障。其中CRYBB2有3个突变位点(Q155X、D128V、W151C)， 这些突变在白内障表现型中有明显的异质性， 不同家系同一个突变位点， 导致的白内障表现不同。CRYBB2蛋白功能受到细胞生理和遗传特性调节。CRYBA1/A3的突变位点， 存在91位甘氨酸的`缺失， 然而， 家系白内障类型各不相同：板层白内障、粉尘状核性和粉尘状板层白内障。研究发现氨基酸序列改变， 引起蛋白质不能折叠， 蛋白质溶解性下降。
1. 3 γ-晶状体蛋白 γ-晶状体蛋白是一种高度稳定的蛋白， 分为γA、B、C、D、E、F和γS两组， 第一组基因表达在最初的纤维细胞， 并在发育早期继续表达， 是晶状体核的主要构成部分。分别由CRYGA-F基因编码， 其中CRYGA、CRYGB、CRYGE、CRYF编码框内存在终止密码子， 被称为假基因， 只有CRYGC和CRYGD在人类晶状体中表达。CRYGD基因突变引起多种类型白内障：核性金珠样白内障和珊瑚状白内障等。γ-S在晶状体发育晚期才开始表达， 编码基因为CRYGS。
二、细胞骨架蛋白基因
细胞骨架蛋白是细胞体内重要的胞浆蛋白。念珠状纤维蛋白是中间丝类型蛋白， 是唯一的晶状体特异性细胞骨架蛋白， 并只在晶状体纤维细胞内表达， 念珠状纤维蛋白含有两个核心成分――BFSP1和BFSP2。研究表明， 先天性白内障与BFSP2有关， 该基因定位在人染色体3q21-25位点上， BFSP2的696-698位核苷酸GAA/ R278W突变， 会导致青春期白内障。
三、膜蛋白
晶状体不存在血管组织， 晶状体为了维持其功能， 需要晶状体细胞表面的膜蛋白， 以保证细胞间信号传导和晶状体透明度。膜蛋白不仅在维持细胞代谢， 且在离子平衡方面起着重要作用。其中研究报道， 缝隙连接蛋白基因(CJA)和主要内源蛋白基因(MIP)的基因突变， 能导致白内障形成。
四、缝隙连接蛋白
由于晶状体缺乏血管组织， 纤维细胞的生存对胞间信号高度依赖， 而缝隙连接通道蛋白在细胞间形成一个信号网络， 正是这个网络结构维持了晶状体的代谢平衡和渗透压， 晶状体纤维细胞通过这个缝隙连接蛋白与胞外物质相互连接。缝隙连接蛋白家族共有>20个成员， 其中在晶状体内表达的是Cx43、Cx46和CX50。晶状体上皮细胞表达Cx43蛋白， 随着分化成纤维细胞， Cx43表达量下降而Cx46蛋白和Cx50蛋白表达量上调。核性及粉尘状白内障的跟Cx50和Cx46的基因突变相关， Cx50定位与人染色体1q21.1， Cx50基因密码子88位点无义突变， 导致氨基酸序列第2个跨膜区发生脯氨酸取代丝氨酸， 另外还有13个Cx50突变位点已经报道了， 包括V44E， V64G， V79L， P88Q， Q48K， P189S， R198Q， R23T， W45S， D47N， D47Y， S276F， I274M。CJA3基因编码Cx46蛋白， 位于人染色体13q11-q13区域， 研究报道发现CJA3基因存在14个突变位点， CX46的187密码子从脯氨酸转变为亮氨酸取代(P188L)， 能引起晶状体浑浊， 形成核性及粉尘状白内障。
五、晶状体主要内源蛋白基因(MIP)
MIP是跨膜水通道蛋白家族成员之一， 普遍存在细胞膜表明， 实现水分子的主动跨膜运输。在细胞膜上， MIP形成1个四聚体， 构成水通道， 减少晶状体纤维蛋白间空隙来维持晶状体透明状态。最新研究发现， MIP基因在跨膜区外的基因突变也能导致白内障形成， 该方面研究有待深入。
六、发育调节因子
在生长发育以及分化过程中， 晶状体发育受到转录因子在时间和空间的协调作用， 这些调节因子的突变， 会导致晶状体蛋白质的正常表达， 目前报道的调节因子基因有PITX3、MAF、HSF4。研究发现PITX3参与眼组织的早期发育， 在胚胎发育中协调基因活性， 决定细胞命运。PITX3基因的突变形成角膜浑浊、虹膜粘连、小角膜等眼部异常， PITX3基因657位核苷酸插入17个核苷酸序列， 会导致后极性白内障发生。MAF的R288P突变位点， 会引起先天性白内障， 还包括小角膜、前节发育异常。
七、小结
先天性白内障无论在临床表现还是基因遗传特性都呈复杂性， 具有高度遗传异质性。任何与晶状体发育分化相关的基因突变都会导致白内障的形成， 同一基因的同一突变位点在不同的遗传家系中有不同的表现类型， 而相同的表现型可能由不同染色体上的致病基因导致， 基因型和表现型的关系尚待明确。随着分子生物技术的发展， 尤其是高通量测序， 基因重组技术、PCR技术、生物芯片技术的应用， 大大提高了先天性白内障致病基因的筛选和定位， 丰富了先天性白内障致病基因家谱， 对在细胞和整体研究提供契机。然而， 先天性白内障相关的致病基因已经明确， 但基因的功能性研究有待深入研究， 以期对今后先天性白内障有更全面认识， 为进一步阐明先天性白内障的发病机制和基因治疗奠定基础。
参考文献：
[1] 宋籽浔， 肖伟. 先天性白内障致病基因研究进展. 国际眼科杂志， 2013， 13(8)：1564-1568.
[2] 夏欣一， 杨滨， 崔英霞， 等. 常染色体显性先天性白内障致病基因研究进展. 中国优生与遗传杂志， 2008(16)：10-12.
[3] 布娟， 赵堪兴. 遗传性白内障致病基因及其机制的研究进展. 眼科研究， 2006(24)：219-221.
[4] 王开杰， 朱思泉， 程杰. 先天性白内障致病基因及其功能研究进展. 中华眼科杂志， 2010(46)：280-284.
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