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早期应用加巴喷丁治疗老年带状疱疹神经痛的效果
[摘要] 目的 探讨早期应用加巴喷丁治疗老年带状疱疹神经痛的效果和安全性。 方法 选取南京医科大学附属南京医院皮肤科门诊2014年1月～2015年3月就诊的年龄≥60岁、视觉模拟(VAS)评分>4分的急性期带状疱疹患者80例，根据随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各40例。对照组常规予更昔洛韦抗病毒和甲钴胺营养神经治疗，治疗组在此基础上给予加巴喷丁，评价连续用药1、2、4周后疼痛的缓解情况及不良反应。 结果 治疗1周后，治疗组VAS评分[(5.53±0.21)分]较对照组[(6.92±0.23)分]明显下降，差异有统计学意义(P < 0.05);治疗神经痛有效率(90.0%)高于对照组(70.0%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗4周后，治疗组VAS评分[(2.20±0.11)分]明显低于对照组[(3.41±0.26)分]，差异有统计学意义(P < 0.05);治疗神经痛有效率(100.0%)高于对照组(90.0%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗组治疗带状疱疹的疼痛缓解时间、疼痛缓解程度明显优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05);头晕、嗜睡等不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，但无其他严重不良反应。 结论 早期应用加巴喷丁对老年带状疱疹的神经痛有显著缓解作用，可能会降低后遗神经痛的发生率，且无严重不良反应，具有临床使用价值。
[关键词] 加巴喷丁;神经痛;带状疱疹
带状疱疹作为皮肤科常见的疾病之一，是由水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的急性炎症性皮肤病。对老年患者而言，该病导致的神经痛较重，时间较长，且后遗神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)的发生率较高，严重影响生活质量。有研究认为，PHN的发生与年龄和急性期的疼痛程度相关，此外还与患者的机体以及社会因素相关[1]。因此，治疗老年性带状疱疹的重要环节就是减轻急性期神经痛和预防后遗神经痛的发生，这也是临床关注的重点。近年来，新型抗癫痫药物加巴喷丁被认为是治疗PHN的一种有效的药物，多用于带状疱疹后遗神经痛的治疗。早期应用加巴喷丁治疗老年带状疱疹是否可以有效缓解急性期神经痛，是否可以有效降低PHN的发生，国内文献报道较少。笔者选取南京医科大学附属南京医院(以下简称“我院”)收治的≥60岁并有显著神经痛的带状疱疹病毒急性感染患者80例，在常规抗病毒治疗基础上，早期加用加巴喷丁口服，探讨其临床疗效及安全性，现报道如下：
1、资料与方法
1.1 一般资料
选取我院皮肤科门诊2014年1月～2015年3月就诊的急性期带状疱疹患者80例，根据随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各40例。治疗组：男22例，女18例，平均年龄为(67.32±18.18)岁，平均病程为(3.22±1.77)d，视觉模拟(VAS)评分为(7.83±0.22)分;对照组：男24，女16例，平均年龄为(64.32±17.76)岁，平均病程为(3.53±1.37)d，VAS评分为(7.70±0.19)分;两组在性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①患者年龄≥60岁，病程1～5 d;②有带状疱疹的典型皮损和神经痛(VAS评分>3分);③就诊前未使用过任何抗病毒药物。排除标准：①严重心、肝、肾等其他脏器功能不全者，患有系统性疾病、肿瘤者;②长期应用免疫抑制剂或全身衰竭者;③对更昔洛韦、加巴喷丁和甲钴胺过敏者。
1.3 治疗方法
所有患者均进行1周抗病毒、营养神经的基础治疗：更昔洛韦注射液(安徽卫康制药有限公司，国药准字H20051041)0.25 g静滴，1次/d;甲钴胺(卫材中国药业有限公司，国药准字H20030812)0.5 mg口服，3次/d。在此基础上，治疗组加用加巴喷丁胶囊(徐州恩华制药有限公司，国药准字H20051068)口服，剂量自300 mg/d(晚上1次)起，第2天600 mg(中午、晚上各1次)，第3天900 mg(早晨、中午、晚上各1次)。第4天开始根据患者服药后疼痛的缓解程度，每2～3天调整1次剂量，直至疼痛得到显著缓解，然后以此剂量维持，疗程4周，最大剂量可增至3600 mg/d，3次/d。期间，如果出现不耐受的不良反应立即中止治疗。治疗组中36例患者1周内维持镇痛剂量增为1800 mg，4例患者1周内维持镇痛剂量为1200 mg。
1.4 镇痛效果判定标准
治疗前和治疗后疼痛强度的变化按照国际通用的VAS判断。0分：无痛;1～3分：轻度疼痛;4～6分：中度疼痛(疼痛明显，睡眠受影响);7～9分：重度疼痛(疼痛剧烈，被动体位、难以入睡);10分为剧痛(想象中的极度疼痛)。治疗第1、2、4周分别对两组患者进行镇痛效果判定，显效：VAS评分下降≥3分;有效：1分≤VAS评分下降<3分，;无效：VAS评分无下降或下降<1分。总有效率=(显效例数+有效例数)/总病例数×100%。
1.5 统计学方法
采用统计软件SPSS 20.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 治疗前后两组VAS评分比较
治疗前，两组VAS评分差异无统计学意义(P > 0.05)。治疗后1、2、4周治疗组VAS较对照组明显下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
2.2 两组治疗神经痛效果比较
治疗1周后，治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗4周后，治疗组治疗全部有效，疼痛均有明显缓解，有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。说明治疗组治疗神经痛显效快，有效率高。见表2。
2.3 两组不良反应情况
治疗组中有13例出现头晕，4例出现嗜睡、1例出现恶心呕吐，不良反应多见于开始用药1～3 d内，一般为轻度或一过性，经解释沟通后能耐受者继续服用，未作特殊处理。治疗观察期间，无患者退出，所有患者均未出现其他系统损害。对照组仅有3例出现头晕，治疗组的不良反应总发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表3。
3、讨论
带状疱疹神经痛表现常由脊髓后索受累、神经炎症或坏死所致[2]，可以发生在皮损出现之前，皮损出现之时，以及在皮损消退之后1个月甚至数年。目前国际上公认的PHN定义为发生带状疱疹后1个月仍有神经疼痛或复发性疼痛的病理神经痛疾病[2]，而老年人是PHN的高发人群。多项研究表明，年龄是带状疱疹发病最主要也是最关键的影响因素之一，这可能和人体逐渐衰退的免疫功能密切相关。机体初次感染VZV诱发水痘后，产生的抗体随着年龄的增长而逐渐降低，直至消失。尤其老年患者，其免疫机能下降，清除病毒、神经修复的能力减弱，因此得PHN的概率增大[3]。有文献统计[4]，一旦转化成PHN，只有不到一半的患者能减轻50%的疼痛，治疗的难度将大大提升，严重影响患者生活质量。
带状疱疹引发的疼痛为神经病理性疼痛，疼痛越剧烈的患者，意味着神经受损的程度越重，目前认为PHN发生的机制包括外周机制、中枢机制和免疫机制等，具体如受损神经纤维的异位放电、受损神经元冲动信号的交互混传导致痛觉超敏、脊髓背角神经元的敏化、脊髓抑制性神经元的功能下降和中枢敏化等，一旦中枢敏化形成，即使是轻微的非伤害性刺激都可以引起脊疼痛信号的产生，引起触诱发痛、痛觉过敏、感觉过敏等PHN的临床表现。因此患者在患病早期周围神经末梢至中枢神经系统神经生理病理的改变，如背根神经节的炎性反应、细胞减少、胶原沉着及瘢痕形成、脊髓背角的退行性变化等直接影响到疾病的发展，因此，早期充分积极的治疗是防止PHN发生的有效手段。治疗带状疱疹的基础用药是抗病毒药物，通过抑制病毒复制扩散，从而达到减轻皮肤症状，缓解急性神经疼痛的目标，同时降低PHN发生的风险[5];另一方面，Baron等[6]认为，防治PHN的最佳方法便是早期控制疼痛。国内也有文献[7-8]指出，早期使用神经病理性疼痛药物，能有效减轻疼痛。
2002年，作为一线抗惊厥药物，加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准用于治疗PHN的药物。作用机制包括：①拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体;②抑制γ-氨基丁酸(GABA)穿入通路;③拮抗脊髓后角神经元突触钙通道;④提高GABA体内合成量并减少其降解;其中机制①和③被认为是其最主要途径[9]，加巴喷丁的中枢镇静作用确切，能显著抑制中枢及外周神经异常放电，缓解疼痛，被认为是治疗神经病理性疼痛的首选药物。并且，研究证实加巴喷丁与其他药物无临床相关的相互作用，以原形通过肾脏排泄，不经肝脏代谢，临床应用未发现严重不良反应，患者耐受性好，依从性高[10]。
临床发现，在皮损出现48～72 h内就开始足量抗病毒药物治疗者效果最佳[11]。但对于在老年带状疱疹急性期使用加巴喷丁能否快速缓解神经痛、能否有效降低PHN的发生，以及老年人使用的不良反应等方面的报道仍较少。本研究结果显示，治疗组大多数患者(90.0%)在1800 mg/d的剂量就可以比较满意地缓解神经痛，在服药1～2周时神经痛程度较对照组有显著缓解(P < 0.05)，提示对于60岁以上的老年人，早期服用加巴喷丁可以在更短的时间内迅速缓解神经痛;两组在治疗4周时VAS评分治疗组降低程度明显优于对照组，治疗组35例(87.5%)患者疼痛显著缓解，提示老年带状疱疹急性期较早期应用加巴喷丁可有效降低PHN的发生。
观察期内，治疗组不良反应发生率高于对照组，以头晕、嗜睡为主，多发生在服药1～3 d内，后可逐渐缓解，继续服药。1例患者发生恶心呕吐一次，停药两天后继续小剂量服用，没有再发生恶心呕吐，仅表现为头晕。全部入组患者均能配合完成治疗，且未造成其它不良反应。因此，早期口服加巴喷丁胶囊对于带状疱疹急性期神经痛能迅速缓解，缩短病程，减少PHN的发生率，且无明显的不良反应，对老年患者安全有效。临床上皮肤科或神经科医师多将加巴喷丁应用于PHN的治疗，有一项Meta分析系统评价了加巴喷丁治疗PHN的疗效和安全性，结论是现有临床证据表明，加巴喷丁治疗PHN疗效显著，治疗保留率高;也应注意头晕、嗜睡、水肿等不良反应[12]。加巴喷丁能够显著缓解疼痛，改善睡眠，提高生活质量，且不良反应表现轻微，大多数患者未因加巴喷丁的不良反应或其它相关因素而放弃治疗，因而是一种比较理想的抗神经病理性疼痛药物。
现在，越来越多皮肤科医师将目光投诸于加巴喷丁的早期应用，带状疱疹的临床早期诊断和综合治疗有利于皮肤的愈合，并且有利于减少PHN的发生率和缩短病程[13-14]。另外，加巴喷丁治疗急性期疼痛剂量多明显小于PHN的治疗剂量，从而表现为有效治疗剂量小，起效迅速，疗效显著，不良反应少，并且有良好的稳定性和连续性。国外研究示加巴喷丁多种剂量对于治疗带状疱疹急性期疼痛都是有效的，其中600 mg/d的剂量就安全性和有效性来评价的话是最合适的剂量[15]。另有报道称加巴喷丁不同加量方法治疗老年带状疱疹急性期神经痛均有效，但3次/d服用，每次剂量从100 mg起渐加量的方法患者耐受性更好[16]。
此外，目前国内用于治疗PHN的另一种新型药物为普瑞巴林，有研究称加巴喷丁和普瑞巴林对PHN的治疗均显示了较好的疗效，但后者减轻疼痛的效果更为显著，在改善睡眠方面也优于加巴喷丁[17]。亦有研究表示普瑞巴林与加巴喷丁治疗效果相当，普瑞巴林的治疗费用高于加巴喷丁[18]。普瑞巴林用于带状疱疹急性期治疗较少，因其费用较高较难在临床普遍推广。
PHN的发生往往严重影响患者的生活质量，如何从源头上防止其发生对于控制PHN的发生率意义重大。目前国外认为预防PHN的有效策略有：带状疱疹疫苗、加巴喷丁、阿米替林和经皮神经电刺激疗法[19]。虽然疫苗对于预防PHN和带状疱疹的发生有效率分别达到66.5%和51.3%，在美国50岁以上人群中应用广泛，但其仅能维持数年。加拿大带状疱疹防治研究会指出疫苗对预防带状疱疹有效，并采用建模分析的方法对其进行效果及生物安全性的分析，提出针对65～69岁年龄组的老年人群实施接种，可有效地防止带状疱疹的发生，发挥疫苗的最佳效力[20]。还有最新研究认为带状疱疹急性期接种疫苗的患者中，女性患者可有效减少PHN的发生，这种性别差异可能反映了保健模式的不同[21]。我国目前尚无此种疫苗，加巴喷丁如能在带状疱疹起疹72 h内及时应用并维持4～8周，则可成为有效防止PH发生的重要且可行的手段。
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