缺血性疾病的硝酸盐类药物治疗
【摘要】 硝酸盐最主要的临床作用是同时降低前负荷，轻微降低后负荷以及扩张心膜外大冠状动脉。其他如对血小板、前列腺素和心肌细胞的作用还不能确定与减少心肌缺血有关。
【关键词】 缺血性疾病 硝酸盐类
硝酸盐类作为外源性一氧化氮供体用于治疗心绞痛已有125年的历史。其体内迅速转化成一氧化氮，激活平滑肌细胞和血小板内的鸟苷酸环化酶，生成环磷酸鸟苷(cGMP)，进而扩张血管并抑制血小板聚集。正常生理情况下受到一些刺激(特别是剪应力)后，血管内皮细胞释放内源性舒张血管的一氧化氮。人们推测，即使在内皮细胞受损或功能障碍时，一氧化氮供体(如硝酸盐类)也能促进血管舒张(硝酸盐类代表外源性一氧化氮)，但这一假说尚未得到证实。没有临床资料支持硝酸盐可以有效代替内源性一氧化氮改善内皮功能障碍，而且众多的资料表明，硝酸盐可导致内皮细胞功能障碍。
一、硝酸盐的适应证
硝酸盐用于治疗各种心绞痛，包括急性劳力性心绞痛(舌下或口腔喷雾NTG)，稳定型心绞痛的预防性治疗(口服、局部或口腔喷雾)，不稳定型心绞痛(静脉注射、局部或口腔喷雾)，急性心肌梗死(静脉)；也可用于治疗充血性心力衰竭(静脉、局部或口腔喷雾)。
二、治疗充血性心力衰竭
联合应用长效硝酸酯类和肼屈嗪是最早选用的用于治疗慢性心力衰竭的血管扩张药物。多项研究表明使用硝酸盐类可短期获得血流动力学益处，包括降低左室充盈压(左心室舒张末压的肺毛细血管楔压)并降低肺动脉压，仅伴轻微血压改变。在心力衰竭的治疗中，需应用比治疗心绞痛更高的.剂量，比如口服60～90mg ISDN。静脉应用NTG或ISDN在充血性心力衰竭病人中尤为有效。以色列的一项研究证明，在严重肺水肿病人中，与大剂量呋塞米联合小剂量ISDN相比，大剂量静脉ISDN具有更好的疗效。
可能许多内科医生并未充分利用硝酸酯类治疗心力衰竭。一份超过300位心力衰竭专家的调查证实多达80％～90％的此类病人使用硝酸盐类药物，病情较重的患者使用得更多。
三、硝酸盐耐受
硝酸盐耐受问题一度存在争议而且是容易被许多临床医生所忽视的现象，现已经得到公认，但其确切的机制仍未被完全阐明。只要硝酸盐血浆水平在数小时内持续恒定不变而无硝酸盐释放间隔或硝酸盐水平出现大幅波动时，硝酸盐耐受就会发生。有趣的是，硝酸盐血浆水平在耐受存在时升高。已证明在充血性心力衰竭和稳定型心绞痛的硝酸盐治疗时存在耐受。虽然仅有相当少的证据显示在静脉应用硝酸盐治疗不稳定型心绞痛或急性心肌梗死时存在耐受，但为了控制胸痛常需要逐渐增加剂量，很可能在治疗不稳定型心绞痛或急性心肌梗死时，持续静脉应用硝酸甘油或ISDN会导致硝酸盐作用减弱。
在体外，伴随硝酸盐药理活性产物NO的代谢转化减少而出现耐受。一些在体研究的数据支持该理论，硝酸酯类耐药发生时，呼出的NO总量减少。当给予直接NO供体硝普钠时，既不会发生耐药，也不会发生任何呼出NO减少。目前，存在有多种关于耐受机制的假说。
四、硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂
5-磷酸二酯酶抑制剂可用于治疗男性性功能障碍，该类药物包括西地那非、他达那非和伐地那非。这些药物通过增加血管平滑肌舒张程度可导致x茎海绵体增粗、静脉收缩和x茎硬度增加，从而改善x茎勃起功能。作用机制为该药可导致cGMP活性增加，而增强男性性功能。这三类药物可在很大程度上改善男性各种原因所致的勃起功能障碍。
5-磷酸二酯酶抑制剂和硝酸盐药物合用时的不良药理学作用为低血压，主要是由于血液NO水平升高及cGMP降解水平降低所致。因此患者接受5-磷酸二酯酶抑制剂治疗时禁忌使用硝酸酯类药物，包括舌下含服和经皮硝酸甘油贴剂。从开始服用5-磷酸二酯酶抑制剂药物到硝酸酯类药物被完全清除的时间不定，取决于使用的药物类型。对于短效制剂，如西地那非和伐地那非的“无硝酸酯类药物”时间窗为24小时，但对于长效制剂他达那非，该时间窗可长达48小时。在此期间同时给予硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂为绝对禁忌。
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